Yeast-based antibody production

Heutzutage werden Hefen nicht nur für die Produktion von Alkohol verwendet, sondern auch für die Produktion von industriell relevanten Substanzen. Ob Hefen eine gute zelluläre Fabrik für die Produktion von monoklonalen Antikörpern (mAbs) darstellen, ist davon abhängig wofür die mAbs hergestellt werden. mAbs zur Behandlung humaner Erkrankungen werden noch bevorzugt in Säugetierzellen, während mAbs für proteinbasierte diagnostische Tests bereits in der Hefe produziert werden. Schon im Jahr 2020 wurde der erste in der Hefe hergestellte mAb zur Behandlung von Migräne im Menschen zugelassen. Hefen haben jedoch einige Nachteile, um effektive zelluläre Fabriken für die Produktion von mAbs zu sein. mAbs tragen Zuckerreste (Glykane), die ihre Bindungseigenschaften beeinflussen und sie enthalten mehrere Disulfidbrücken für ihre Stabilität. In rekombinanten Systemen wie der Hefe, muss den Zellen erst gelehrt werden, wie diese Veränderungen am mAb richtig umgesetzt werden, da sich diese Faktoren zwischen Hefe- und humanen Zellen unterscheiden. Durch gentechnische Veränderungen der Glykane oder chemo-enzymatische Glykosylierung können Hefen humanisiert werden. Durch diese Verfahren ist es heute möglich mAbs mit einheitlichen N-Glykanen zu produzieren. Während der Produktion des rekombinanten Proteins ist die Disulfidbrückenbildung ein stark limitierender Faktor, der die Produktion von mAbs von voller Länge stark erschwert. Durch die Überexprimierung von Biokatalysatoren kann die Bildung von Disulfidbrücken in Fab Fragmenten und deren Sekretion verbessert werden. Da die Sekretion von mAbs aus der Zelle sehr komplex und in ihrer Kapazität limitiert ist, können große Mengen des rekombinanten Proteins in der Zelle verbleiben und so die Produktion beeinträchtigen. Durch die Verwendung bestimmter Faktoren zur Hemmung von vakuolären Protein-sortierenden Komplexen und einem gleichzeitigen Hineinziehen in und Herausdrücken aus dem endoplasmatischen Retikulum kann die Sekretion von mAbs Fragmenten jedoch verbessert werden. Aktuelle Ergebnisse deuten daher darauf hin, dass Hefen zukünftig das System der Wahl besonders zur Produktion von mAbs Fragmenten und Nanobodies sein werden.